La stimolazione ovarica controllata è una delle fasi più importanti e delicate dell'intero percorso di Procreazione Medicalmente Assistita. Consiste nella somministrazione di farmaci ormonali per indurre la crescita e la maturazione di più follicoli ovarici in un singolo ciclo, con l'obiettivo di ottenere un numero adeguato di ovociti da utilizzare per la fecondazione in vitro. Questo articolo spiega in modo completo come funziona la stimolazione ovarica, quali sono i farmaci utilizzati, i diversi protocolli disponibili, il monitoraggio necessario e come gestire gli effetti collaterali.
Perché si fa la stimolazione ovarica
In un ciclo mestruale naturale, una donna produce un solo ovocita maturo al mese. Per le tecniche di PMA ad alta complessità come la FIVET e l'ICSI, un singolo ovocita non è sufficiente: le probabilità di ottenere una gravidanza aumentano in modo significativo quando si possono prelevare e fecondare più ovociti.
La stimolazione ovarica controllata ha quindi tre obiettivi principali:
Ottenere più ovociti maturi: In media, si punta a recuperare tra 8 e 15 ovociti per ciclo.
Sincronizzare la crescita follicolare: Far crescere contemporaneamente più follicoli, in modo che raggiungano la maturità nello stesso momento.
Controllare il momento dell'ovulazione: Evitare che l'ovulazione avvenga spontaneamente prima del prelievo programmato.
Come funziona il ciclo ovarico
Per comprendere la stimolazione, è utile ricordare brevemente come funziona il ciclo ovarico naturale.
Il ciclo è regolato dall'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio:
L'ipotalamo produce GnRH (ormone di rilascio delle gonadotropine).
L'ipofisi, stimolata dal GnRH, secerne FSH (ormone follicolo-stimolante) e LH (ormone luteinizzante).
L'FSH stimola la crescita dei follicoli ovarici.
Quando un follicolo raggiunge la maturità, produce estrogeni che, con un meccanismo a feedback, riducono l'FSH.
Un picco di LH induce l'ovulazione, cioè la rottura del follicolo e il rilascio dell'ovocita.
La stimolazione ovarica controllata interviene proprio su questo asse, somministrando dosi elevate di FSH per bypassare il meccanismo di selezione naturale (che farebbe crescere un solo follicolo) e permettendo la crescita di più follicoli.
I farmaci della stimolazione ovarica
I farmaci utilizzati nella stimolazione ovarica si dividono in diverse categorie.
Gonadotropine
Le gonadotropine sono gli ormoni che stimolano direttamente la crescita follicolare. Si somministrano per via sottocutanea, generalmente la sera.
FSH ricombinante
Prodotto con tecniche di DNA ricombinante, è identico all'FSH umano. I nomi commerciali più comuni sono Gonal-f, Puregon, Bemfola, Ovaleap. È il farmaco di prima scelta nella maggior parte dei protocolli.
FSH urinario altamente purificato
Estratto dalle urine di donne in menopausa, contiene anche una piccola quantità di attività LH. Un esempio è Menopur (che contiene FSH e LH in rapporto 1:1).
hMG (gonadotropina menopausale umana)
Contiene FSH e LH in parti uguali. Utilizzata in alcuni protocolli, in particolare per donne con sindrome dell'ovaio policistico o con risposta ipofisaria ridotta.
hCG (gonadotropina corionica umana)
Non si usa per la stimolazione, ma per il trigger dell'ovulazione, cioè per indurre la maturazione finale degli ovociti. I nomi commerciali sono Gonasi, Ovitrelle, Pregnyl.
LH ricombinante
Disponibile come farmaco a sé (Luveris) in alcuni paesi. In Italia è meno usato perché spesso incluso nelle preparazioni di hMG o Menopur.
Agonisti e antagonisti del GnRH
Questi farmaci non stimolano direttamente i follicoli, ma controllano l'asse ipotalamo-ipofisi per evitare un picco di LH prematuro (che causerebbe l'ovulazione prima del prelievo).
Agonisti del GnRH
Sono analoghi del GnRH che, dopo una fase iniziale di stimolazione, inducono una down-regulation dell'ipofisi (desensibilizzazione). Si somministrano come:
Iniezione depot a rilascio prolungato (una sola somministrazione, es. Decapeptyl 3,75 mg).
Iniezione giornaliera sottocutanea (es. Decapeptyl 0,1 mg, Enantone).
Spray nasale (es. Suprefact, Synarel).
L'uso degli agonisti richiede un protocollo lungo, con inizio circa 10-14 giorni prima della stimolazione. Oggi sono meno usati rispetto agli antagonisti.
Antagonisti del GnRH
Bloccano immediatamente i recettori del GnRH, causando una rapida riduzione di FSH e LH. Si somministrano per via sottocutanea a partire dal 5°-6° giorno di stimolazione, quando il follicolo leader raggiunge i 14 mm. I nomi commerciali sono Orgalutran, Cetrotide, Fyremadel.
I vantaggi degli antagonisti rispetto agli agonisti sono:
Ciclo più breve (nessuna fase di down-regulation)
Meno iniezioni
Rischio inferiore di sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS)
Possibilità di usare un agonista del GnRH come trigger finale, riducendo ulteriormente il rischio di OHSS
Altri farmaci
Citrato di clomifene
Farmaco orale antiestrogenico, usato nelle tecniche di bassa complessità (induzione dell'ovulazione, inseminazione intrauterina). Non è adatto alla FIVET perché produce pochi follicoli e può avere effetti antiestrogenici sull'endometrio.
Letrozolo
Inibitore dell'aromatasi, usato off-label per l'induzione dell'ovulazione in donne con sindrome dell'ovaio policistico. Non è indicato per la stimolazione nella FIVET.
Metformina
Farmaco antidiabetico usato in donne con sindrome dell'ovaio policistico e insulino-resistenza. Non è un farmaco per la stimolazione ovarica, ma può migliorare la risposta ai gonadotropini.
I protocolli di stimolazione
Esistono diversi protocolli di stimolazione, che variano per tipo di farmaci, durata e modalità di somministrazione. La scelta dipende dalle caratteristiche della paziente (età, riserva ovarica, precedenti risposte, sindrome dell'ovaio policistico) e dalla preferenza del centro.
Protocollo lungo con agonista del GnRH
Come funziona:
Dal 21° giorno del ciclo precedente, si inizia l'agonista del GnRH (depot o giornaliero).
Dopo circa 10-14 giorni, si verifica la soppressione (assenza di follicoli >10 mm, estradiolo basso, endometrio sottile).
Si inizia la stimolazione con gonadotropine (FSH) per 10-12 giorni.
Si prosegue con l'agonista fino al giorno del trigger.
Trigger con hCG.
Pick-up 34-36 ore dopo.
Vantaggi: Buon controllo del ciclo, follicoli sincronizzati, adatto a pazienti con endometriosi.
Svantaggi: Ciclo più lungo (30-40 giorni), più iniezioni, rischio di cisti ovariche da agonista, maggiore rischio di OHSS rispetto agli antagonisti.
Protocollo corto con antagonista del GnRH
Come funziona:
Dal 2°-3° giorno del ciclo, si inizia la stimolazione con gonadotropine (FSH).
Dal 5°-6° giorno di stimolazione, o quando il follicolo leader raggiunge 14 mm, si aggiunge l'antagonista del GnRH.
Si prosegue con entrambi fino al giorno del trigger.
Trigger con hCG o agonista del GnRH.
Pick-up 34-36 ore dopo.
Vantaggi: Ciclo più breve (12-14 giorni di stimolazione), meno iniezioni, rischio ridotto di OHSS, possibilità di usare agonista come trigger.
Svantaggi: Minore controllo sulla sincronizzazione follicolare rispetto al protocollo lungo, possibile picco di LH se l'antagonista viene iniziato troppo tardi.
Oggi il protocollo con antagonista è il più utilizzato al mondo, grazie alla sua semplicità e sicurezza.
Protocollo con agonista del GnRH come trigger (freeze-all)
Come funziona:
Stimolazione con gonadotropine e antagonista come nel protocollo corto.
Al momento del trigger, invece dell'hCG, si somministra un agonista del GnRH (es. Decapeptyl 0,2 mg).
L'agonista induce un picco di LH endogeno, che matura gli ovociti ma ha una durata più breve rispetto all'hCG.
Tutti gli embrioni vengono crioconservati (freeze-all) e il trasferimento avviene in un ciclo successivo.
Vantaggi: Riduzione drastica del rischio di OHSS (fino all'80-90% in meno rispetto all'hCG), particolarmente indicato per donne con sindrome dell'ovaio policistico o con risposta ovarica elevata.
Svantaggi: Richiede il congelamento di tutti gli embrioni e un ciclo successivo per il trasferimento, con costi aggiuntivi. Il tasso di maturazione ovocitaria può essere leggermente inferiore rispetto all'hCG.
Protocollo naturale o modificato
Come funziona:
Ciclo naturale: nessuna stimolazione ormonale, si monitora l'ovulazione spontanea e si preleva l'unico ovocita maturo.
Ciclo modificato: si somministrano basse dosi di gonadotropine o clomifene per ottenere 1-3 follicoli.
Vantaggi: Assenza di rischi da stimolazione (nessuna OHSS), costi ridotti, approccio più "naturale".
Svantaggi: Tassi di successo molto bassi per ciclo (5-10%), richiede monitoraggi frequenti, spesso si annulla il ciclo per ovulazione precoce.
Questo protocollo è riservato a donne con controindicazioni alla stimolazione ormonale o a coppie che rifiutano la stimolazione per motivi etici o religiosi.
Protocollo con doppia stimolazione (DuoStim)
Come funziona:
Si esegue una prima stimolazione nella fase follicolare del ciclo (come di routine).
Dopo il pick-up, si esegue una seconda stimolazione nella fase luteale dello stesso ciclo.
Si ottengono due prelievi di ovociti in un unico ciclo mestruale.
Vantaggi: Riduzione del tempo per accumulare ovociti, utile per donne con scarsa riserva ovarica o per chi necessita di PGT.
Svantaggi: Protocollo sperimentale, costi elevati, non tutti i centri lo offrono.
Il monitoraggio della stimolazione
Durante la stimolazione ovarica, la paziente viene monitorata con:
Ecografie transvaginali ogni 2-3 giorni: si misurano il numero e il diametro dei follicoli e lo spessore dell'endometrio.
Dosaggi ormonali: estradiolo (E2), progesterone, LH. L'estradiolo riflette la crescita follicolare; un valore troppo alto o troppo basso può richiedere aggiustamenti di dose.
Il monitoraggio serve a:
Adattare la dose di gonadotropine (aumentare se la risposta è scarsa, ridurre se è eccessiva).
Decidere quando iniziare l'antagonista (se previsto).
Stabilire il giorno del trigger.
Prevenire l'OHSS (se i follicoli sono troppi o l'estradiolo troppo alto, si può ridurre la dose di hCG o usare l'agonista come trigger).
Quando si fa il trigger e perché
Il trigger è l'iniezione finale che induce la maturazione degli ovociti e programma l'ovulazione. Si esegue quando:
Almeno 2-3 follicoli hanno raggiunto un diametro di 17-18 mm.
L'estradiolo è a un livello adeguato (di solito 150-200 pg/ml per follicolo maturo).
L'endometrio ha uno spessore di almeno 7-8 mm.
Il trigger può essere:
hCG (es. Ovitrelle 250 mcg, Gonasi 5.000-10.000 UI): agisce come l'LH, inducendo la maturazione finale.
Agonista del GnRH (es. Decapeptyl 0,2 mg): induce un picco di LH endogeno, con durata più breve e minor rischio di OHSS.
Il pick-up si esegue 34-36 ore dopo il trigger.
Effetti collaterali e rischi della stimolazione
La stimolazione ovarica non è priva di effetti collaterali, anche se la maggior parte sono lievi e transitori.
Effetti collaterali comuni
Gonfiore addominale e senso di pesantezza: dovuto all'ingrandimento delle ovaie.
Dolore pelvico lieve-moderato: simile ai crampi mestruali.
Nausea, mal di testa, sbalzi d'umore: legati agli estrogeni elevati.
Reazioni locali nel sito di iniezione: arrossamento, lividi, lieve dolore.
Affaticamento e irritabilità.
Questi sintomi generalmente scompaiono dopo il pick-up o dopo le mestruazioni.
Sindrome da Iperstimolazione Ovarica (OHSS)
È la complicanza più temuta della stimolazione ovarica. Si verifica quando le ovaie rispondono in modo eccessivo ai farmaci, con:
Ingrossamento ovarico marcato (>5-8 cm)
Accumulo di liquido nell'addome (ascite) e talvolta nel torace
Emoconcentrazione (sangue più denso)
Rischio di trombosi, insufficienza renale, distress respiratorio
Si classifica in lieve, moderata e grave. L'incidenza dell'OHSS grave con i protocolli moderni (antagonisti + trigger con agonista + freeze-all) è inferiore all'1%.
Fattori di rischio:
Sindrome dell'ovaio policistico
Età <35 anni
Bassa BMI
Elevata riserva ovarica (AMH alto, molti follicoli antrali)
Precedente OHSS
Uso di hCG per il trigger
Gravidanza (l'hCG endogeno peggiora l'OHSS)
Prevenzione:
Identificare le pazienti a rischio prima di iniziare
Usare dosi di gonadotropine personalizzate (più basse)
Usare antagonisti del GnRH
Usare agonista del GnRH come trigger
Congelare tutti gli embrioni (freeze-all) ed evitare il trasferimento fresco
Monitoraggio frequente
Rischio di tumori
Numerosi studi non hanno trovato un aumento significativo del rischio di tumori ovarici, mammari o endometriali nelle donne che si sottopongono a stimolazione ovarica per PMA. Tuttavia, è raccomandato un follow-up a lungo termine, specialmente in donne con fattori di rischio familiari.
Personalizzazione della stimolazione
Non esiste un protocollo uguale per tutte. La stimolazione deve essere personalizzata in base a:
Età della donna
Riserva ovarica (AMH, conta follicoli antrali)
BMI
Presenza di sindrome dell'ovaio policistico o endometriosi
Risposta a precedenti cicli di stimolazione
Cause di infertilità
Protocolli per pazienti con scarsa riserva ovarica:
Dosi più alte di gonadotropine (300-450 UI/die)
Supplementazione con LH (Menopur)
Possibile uso di DHEA, CoQ10, vitamina D (evidenza limitata)
DuoStim in casi selezionati
Protocolli per pazienti con sindrome dell'ovaio policistico:
Dosi iniziali basse di gonadotropine (75-150 UI/die)
Antagonisti del GnRH
Trigger con agonista del GnRH
Freeze-all
Protocolli per pazienti con endometriosi:
Protocollo lungo con agonista del GnRH (per sopprimere l'endometriosi prima della stimolazione)
Dosi di gonadotropine modulate in base alla riserva
FAQ
Quanto dura la stimolazione ovarica?
In media 10-12 giorni, ma può variare da 8 a 16 giorni a seconda della risposta. Il monitoraggio con ecografie e dosaggi ormonali serve proprio a decidere quando è il momento giusto per il trigger.
La stimolazione ovarica fa ingrassare?
Non fa ingrassare in modo permanente. Il gonfiore addominale e la ritenzione idrica possono far aumentare il peso di 1-3 kg durante la stimolazione, ma tutto si risolve dopo il pick-up e le mestruazioni. L'aumento di peso reale (grasso) non è causato dai farmaci.
Si può lavorare durante la stimolazione?
Sì, la maggior parte delle donne continua a lavorare normalmente. Le iniezioni si fanno la sera, e i monitoraggi (ecografie e prelievi) richiedono visite ambulatoriali di 15-30 minuti, da fare ogni 2-3 giorni. Solo il giorno del pick-up richiede un giorno di assenza dal lavoro.
Le iniezioni fanno male?
Le iniezioni sottocutanee (nella pancia o nella coscia) sono generalmente ben tollerate. Si usano aghi molto sottili. Può esserci un lieve bruciore o un livido nel sito di iniezione. Molte pazienti imparano a farsele da sole o si fanno aiutare dal partner.
Cosa succede se la stimolazione non produce abbastanza follicoli?
Si parla di "risposta scarsa" o "poor responder". In questo caso, il medico può:
Aumentare la dose di gonadotropine
Aggiungere LH
Annullare il ciclo e ricominciare con un protocollo diverso
Proporre il passaggio alla donazione di ovociti se la riserva è esaurita
Si può fare sesso durante la stimolazione?
Sì, ma è consigliabile usare precauzioni (preservativo) per evitare gravidanze multiple indesiderate, soprattutto se si sviluppano molti follicoli. Nei giorni immediatamente precedenti e successivi al pick-up, è meglio astenersi per ridurre il rischio di infezioni o discomfort.
La stimolazione ovarica aumenta il rischio di cancro?
Gli studi più recenti non hanno dimostrato un aumento significativo del rischio di tumori femminili nelle donne che si sottopongono a stimolazione per PMA. Tuttavia, è un'area di ricerca attiva e si raccomanda un follow-up a lungo termine.
Stimolazione ovarica
La stimolazione ovarica controllata è il motore del percorso di Procreazione Medicalmente Assistita ad alta complessità. Grazie a farmaci sempre più sofisticati e protocolli personalizzati, oggi è possibile ottenere un numero adeguato di ovociti riducendo al minimo i rischi e gli effetti collaterali. La scelta del protocollo giusto, il monitoraggio attento e la prevenzione dell'OHSS sono elementi chiave per il successo del ciclo. Affidarsi a un centro specializzato e a un team esperto è fondamentale per vivere questa fase con maggiore serenità e sicurezza.
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Data di revisione: 26 Marzo 2026